 |
 |
 |
 |
|
 |
 |
транквилизирующего эффекта, но и одновременное снижение восприимчивости к висцеральным
раздражителям, осуществляемое через нормализующее влияние на вегетативную нервную систему.
В связи с возможностью развития привыкания к транквилизаторам (с появлением как
физической, так и психологической зависимости) при их длительном приеме не рекомендуются
длительные непрерывные терапевтические курсы. Отмена препаратов этой группы должна быть
постепенной. В ряде случаев синдром отмены проявляется бессонницей, тревогой, потерей аппетита,
снижением массы тела, тремором. Эти симптомы похожи на исходные расстройства невротического
характера, что может вести не к снижению, а к повышению дозы препарата.
Многие транквилизаторы (особенно в группе производных бензодиазепина) имеют одинаковые
фармакодинамические характеристики, но отличаются по выраженности фармакокинетических свойств,
что определяет их различные терапевтические возможности.
Все бензодиазепины относятся к высоколипофильным соединениям. Однако их липофильность
варьирует более чем в 50 раз и зависит от полярности и электроотрицательности различных веществ.
Благодаря высокой липофильности бензодиазепины практически полностью всасываются при приеме
внутрь. Скорость всасывания бензодиазепинов в определенной мере коррелирует с
продолжительностью их действия. Время достижения максимальной концентрации в плазме у разных
препаратов колеблется от 0,5 до 8 ч.
Показано, что антациды могут снижать скорость, но не степень абсорбции диазепама и
хлордиазепоксида. Равновесная концентрация, возникающая при длительном приеме этих средств, при
этом не меняется.
При внутримышечном введении транквилизаторы всасываются медленнее, чем при приеме
внутрь, и не создают высоких пиковых концентраций в крови. Это необходимо учитывать при лечении
острых состояний тревоги, при выходе больных из алкогольного опьянения, а также в других случаях,
когда необходим быстрый седативный эффект. Исключение составляют лоразепам и мидазолам,
которые при внутримышечном введении всасываются быстро и обеспечивают надежные концентрации
в крови.
Некоторые бензодиазепины после всасывания из кишечника попадают в печень и частично
экскретируются желчью в кишечник, где вновь всасываются, образуя дополнительный круг печеночно-
кишечной циркуляции (так, возможно, объясняется вторичное повышение концентрации диазепама в
крови через 6 ч после внутривенного его введения).
Транквилизаторы группы бензодиазепина и их метаболиты активно связываются с белками
плазмы. Степень связывания значительно коррелирует с растворимостью препаратов в жирах и
варьирует от 70 % для альпразолама (ксанакс) до 95—99 % для диазепама.
После внутривенного введения или после приема внутрь быстровсасывающихся препаратов
наблюдается их быстрое проникновение в мозговую ткань и другие хорошо перфузируемые органы.
Показано, что концентрация бензодиазепинов в цереброспинальной жидкости приблизительно равна
концентрации свободного препарата в плазме крови. После этого начинается фаза перераспределения в
хуже перфузируемые ткани (в мышцы и жировую ткань). Процесс перераспределения более
жирорастворимых соединений происходит быстрее. Его скорость иногда в большей степени определяет
продолжительность психотропных эффектов, чем скорость биотрансформации.
Объем распределения бензодиазепинов довольно высок. При назначении пожилым больным этот
показатель у некоторых из них еще больше повышается.
Бензодиазепины активно метаболизируются несколькими различными ферментными системами
печени. Исключением являются хлоразепат, празепам и флюразепам, первичный метаболизм которых
происходит в тонкой кишке. Образовавшиеся в кишечнике активные метаболиты этих препаратов
подвергаются в печени повторному метаболизму с дальнейшим изменением состава метаболитов.
Метаболизм большинства транквилизаторов проходит в 3 этапа. На первых двух образуются
активные метаболиты, а третий связан с их инактивацией. Первый этап протекает довольно быстро,
второй занимает около 40—50 ч, а третий продолжается 6—12 ч. В процессе метаболизма у многих
препаратов образуются одинаковые промежуточные соединения, некоторые из которых нашли
применение как самостоятельные препараты.
Активные метаболиты, как правило, имеют фармакокинетические характеристики, отличные от
исходного препарата, в том числе и разную скорость элиминации. Так, например, период
полувыведения флюразепама составляет в плазме 2—3 ч, а его наиболее активного метаболита —
N-
дезалкилфлюразепама — 50 ч и более. Период полувыведения хлордиазепоксида равен в среднем 10 ч,
хлордиазепама — 30—60 ч, диазепама — 20—50 ч.
