 |
 |
 |
 |
|
 |
 |
(леривон), пиразидол (пирлиндол) и др.;
в) бициклические соединения: номифензин (линамифен), флуоксетин (флуоксетин-акри, прозак,
портал) и др.;
г) моноциклические соединения: вилоксазин (эмовит);
д) атипичные циклические соединения: амоксапин (асендис), тразодон (дезирил) и др.
Трициклические и тетрациклические антидепрессанты блокируют обратный нейрональный
захват НА и 5-НТ, увеличивая таким образом количество этих нейротрансмиттеров в синапсе. В целом
третичные амины более эффективно ингибируют обратный захват 5-НТ, а вторичные — НА. Эти
вещества блокируют многие рецепторы, включая холинергические, гистаминергические, а также ?1- и
?2-адренорецепторы. Третичные соединения вызывают значительно чаще, чем вторичные амины
(нортриптилин, дезипрамин) седативный эффект, сухость во рту, запор и ортостатическую гипотензию.
Хотя многочисленные побочные эффекты третичных аминов затрудняют их применение при
депрессиях, они нередко используются при лечении других состояний (при аллергическом зуде, язве
желудка и др.). Их также назначают при лечении болевых синдромов.
При первоначальном выборе препарата в группе трициклических антидепрессантов более
предпочтительны вторичные амины — нортриптилин и дезипрамин, чем третичные. У этих препаратов
значительно меньшая седативная и антихолинергическая активность, в связи с чем они лучше
переносятся больными.
Как большинство жирорастворимых препаратов, циклические антидепрессанты хорошо
всасываются в желудочно-кишечном тракте, в основном в тонкой кишке. Благодаря наличию
антихолинергических свойств принятые в больших дозах, они могут замедлять кишечную
перистальтику и время опорожнения желудка, что приводит к замедленной и неравномерной абсорбции
как самих антидепрессантов, так и других средств, принятых одновременно. Антидепрессанты, как
правило, применяются внутрь, однако некоторые из них можно вводить и парентерально
(амитриптилин, имипрамин, кломипрамин и др.), особенно при тяжелых депрессиях или у больных с
анорексией.
Максимальная концентрация в плазме крови обычно достигается через 2—8 ч после приема
внутрь, но может наблюдаться и позже, через 12 ч, что не коррелирует с началом клинического
эффекта. Показано, что седативный эффект может появиться через несколько часов после приема
препарата внутрь, анксиолитический — в течение нескольких дней регулярного лечения, но для
появления антидепрессивного действия требуются недели (в среднем 7—28 дней). Причины такой
разницы в сроках развития клинических эффектов неясны. Оценку эффективности антидепрессивного
действия рекомендуют проводить не раньше чем через 4—6 нед регулярного приема.
Циклические антидепрессанты обладают высокой способностью связываться с белками не
только плазмы (85—90 %), но и с компонентами тканей. Последним объясняется их большой объем
распределения, который в среднем равняется 10—50 л/кг. Это означает, что после достижения
равновесного состояния основное количество препарата находится в тканях организма, а не в плазме
крови, где он обнаруживается лишь в незначительных количествах.
Антидепрессанты способны конкурировать с другими препаратами за связь с белками плазмы.
Этим в том числе можно объяснить значительную разницу в концентрации свободной фракции
препарата при одной и той же дозе и несоответствие между концентрацией всего препарата в крови и
клиническим эффектом. Концентрации этих веществ в плазме, которые, как предполагается,
соответствуют удовлетворительному антидепрессивному эффекту, находятся в диапазоне 50—300
мг/мл. Появление токсических эффектов этих препаратов можно ожидать при повышении их
концентрации в плазме свыше 1 мкг/мл, однако они могут возникать и при концентрации в 2 раза
меньшей.
Циклические антидепрессанты в значительной степени подвержены эффекту первого
прохождения, чем и объясняется их низкая биодоступность. Так, только 34—48 % нортриптилина, 53 %
имипрамина и 1—25 % протриптилина достигают системного кровотока, тогда как остальное
количество препаратов инактивируется ферментными системами печени уже при первом прохождении
через нее.
Биотрансформация циклических антидепрессантов проходит в несколько этапов. Сначала
происходит деметилирование боковой цепи, в результате чего образуются фармакологически активные
монометильные производные, зачастую применяемые как самостоятельные препараты. Так, имипрамин
превращается в дезимипрамин, а амитриптилин — в нортриптилин, доксепин — в нордоксепин. Затем
происходит гидроксилирование кольца (с чем связана определенная потеря фармакологической
