 |
 |
 |
 |
|
 |
 |
терапевтической дозы селективных антидепрессантов даже в сотни раз исход не бывает фатальным, в то
время как для препаратов неселективного действия уже десятикратное превышение дозы чаще всего
оказывается смертельным.
Относительно недавно были созданы препараты, избирательно влияющие на различные группы
постсинаптических рецепторов. Новой группой являются селективные обратимые ингибиторы МАО-А,
тормозящие биотрансформацию норадреналина и серотонина. Наиболее известные из них —
моклобемид и броферомин, а также отечественный препарат бефол. Препараты этой группы не
оказывают действия на МАО-В. Таким образом, допаминергическая система остается интактной.
Спектры клинической активности ингибиторов обратного захвата серотонина и селективных обратимых
ингибиторов МАО-А сходны. Эти препараты оказались эффективными при депрессивных
расстройствах, включая дистимию, тревогу, обсессивно-компульсивные расстройства и некоторые
другие состояния.
Фармакокинетика антидепрессантов генетически детерминирована, что было подтверждено в
исследованиях на монозиготных близнецах. Значительные колебания межиндивидуальных
фармакокинетических показателей являются характерной чертой этой группы препаратов. Так, период
полувыведения, например, нортриптилина при одной и той же дозе препарата может различаться в 5 раз
(T
1/2
= 18—92 ч). Связь нортриптилина с белками такова, что колебания концентрации свободной
фракции препарата достигают двукратного размаха. Это в свою очередь определяет кратный разброс
значений объема распределения. В связи с этим неудивительно, что концентрации препарата в крови
при равновесном состоянии могут различаться в 5—30 раз при одной и той же дозе.
Нестабильность межиндивидуальных фармакокинетических показателей усугубляется слабой
корреляцией между концентрацией препаратов в крови и их антидепрессивным эффектом. Хорошая
концентрационная связь существует лишь в отношении антихолинергического действия
антидепрессантов. Принимая во внимание эти данные, становится понятно, что определение
концентрации антидепрессантов в крови не имеет надежной предсказательной ценности как в
отношении лечения, так и для контроля за передозировкой.
Циклические антидепрессанты экскретируются в основном почками (около 70 %) в виде
неактивных продуктов метаболизма и частично желчью через кишечник (около 30 %). В неизмененном
виде экскреция почками не превышает 5 %. В связи с этим их применение при почечной
недостаточности считается безопасным и не требует коррекции дозы.
Благодаря высокой связи с тканевыми и плазменными белками и большому объему
распределения антидепрессанты плохо диализируются, что исключает гемодиализ как метод лечения
передозировки.
При циррозе печени отмечается снижение клиренса циклических антидепрессантов, в связи с
чем повышается риск развития подавляющего действия препаратов на ЦНС.
Циклические антидепрессанты способны экскретироваться грудным молоком. Подсчитано, что
новорожденный ребенок может получать за сутки около 1 % дозы, принятой матерью. Однако до сих
пор неясно, будет ли такая доза иметь клинически значимые последствия.
Специально проведенные в Федеральном центре пограничной психиатрии А.С. Аведисовой
(1998) исследование особенностей действия психоаналептиков группы антидепрессантов и ноотропов, а
также гипнотиков у больных с пограничными психическими расстройствами позволило выявить
закономерности их фармакотерапевтического действия и на этой основе разработать пути наиболее
рационального клинического применения.
При этом установлено следующее:
1. Оценка переносимости психотропных препаратов больными с пограничными психическими
расстройствами имеет ведущее значение для прогнозирования конечного терапевтического результата.
С учетом этого оптимизация психофармакотерапии заключается не только в усилении собственно
психотропного симптоматического действия («польза лечения»), но и в повышении переносимости
лекарственных препаратов («риск лечения»).
Клинико-терапевтический подход к оценке роли «эффективности» и «переносимости» при
лечении депрессивных расстройств невротического уровня антидепрессантами трех поколений,
отличающихся по мощности, психофармакологическому спектру и механизму действия, —
трициклических (амитриптилин, досулепин), гетероциклических (мапротилин, миансерин),
ингибиторов обратного захвата серотонина (флуоксетин, сертралин) — выявил ассоциированное
снижение толерантности как к терапевтическому, так и к побочному действию препаратов:
- повышение чувствительности к терапевтическому действию проявляется высокой
