 |
 |
 |
 |
|
 |
 |
взаимодействуют с ?1-адренергическими рецепторами и Н1-гистаминовыми рецепторами, что
способствует развитию побочных эффектов. Клозапин и оланзапин обладают сильным
антихолинергическим действием.
Разнообразие в свойствах связывания с рецепторами у разных антипсихотиков усложняет задачу
точного определения механизма действия. Антагонизм к D2-рецепторам четко коррелирует с
эффективностью и развитием ЭПС у типичных антипсихотических препаратов. Кроме того, блокада 5-
HT
2А
рецепторов коррелирует с меньшей способностью вызывать экстрапирамидные побочные
симптомы. Учитывая, что у клозапина связывание с D
4
-рецепторами значительно сильнее, чем с D2-
рецепторами, появились предположения относительно возможной роли антагонизма к D
4
-рецепторам в
качестве вероятного механизма действия антипсихотических препаратов. Однако относительно
селективные D
4
-антагонисты, так же как и смешанный D
4
/5-HT
2A
антагонист фанансерин, не
обнаружили антипсихотической активности.
Считается, что блокада D2-рецепторов в мезолимбической и мезокортикальной областях
отвечает за терапевтическое действие антипсихотических препаратов, а в нигростриальной области —
за развитие ЭПС (рис. 2.1). В области гипоталамуса также существуют дофаминергические проводящие
пути и дофамин действует как ингибитор синтеза и высвобождения пролактина из ядер гипофиза.
Блокируя дофаминовую передачу в тубероинфундибулярной системе, антипсихотические препараты с
сильным антагонизмом к D2-рецепторам могут приводить к развитию гиперпролактинемии. Механизм
высокой эффективности клозапина до сих пор остается неизвестным.
Рис. 2.1. Дофаминовые проводящие пути головного мозга человека. Волокна нервных клеток
substantia nigra заканчиваются в базальных ганглиях; волокна нервных клеток покрышки среднего
мозга заканчиваются во фронтальной коре и лимбической системе. Волокна дофаминовых клеток
гипоталамуса заканчиваются в гипофизе.
Для развития полного терапевтического эффекта при приеме всех антипсихотических
препаратов (подобно антидепрессантам) требуется несколько недель. Срок достижения эффекта гораздо
больший, чем время, необходимое для блокады рецепторов в ЦНС или для достижения постоянной
концентрации препарата в плазме крови. Другими словами, терапевтический эффект
антипсихотических средств является вторичным, т. е. обусловлен адаптационными процессами,
развивающимися вслед за блокадой рецепторов, и характеризуется более медленным началом и
завершением. Поскольку у некоторых больных с первоначальным терапевтическим эффектом рецидивы
возникают даже при адекватном содержании антипсихотика в крови, возможно в мозге могут
происходить другие типы адаптации, отражающие такие факторы, как изменение самого болезненного
процесса, изменение социальных условий жизни больного, появление сопутствующих психических или
соматических заболеваний или развитие толерантности к препарату. Нейробиологическая природа
отставленных клинических эффектов антипсихотических препаратов остается до конца непонятой, но,
вероятно, она связана с изменениями экспрессии генов, синтеза белка и последующей модификацией
синаптической передачи.
Кроме воздействия на дофаминовые рецепторы, антипсихотические средства могут вызывать
