 |
 |
 |
 |
|
 |
 |
СИОЗС в терапевтических дозах не влияют на обратный захват норадреналина. ИМАО могут
усиливать действие биогенных аминов, блокируя их внутриклеточный метаболизм. Эти факты
первоначально наводили на мысль, что антидепрессанты оказывают эффект, повышая
норадренергическую или серотонинергическую нейропередачу, компенсируя, таким образом, ее
предположительный дефицит. Однако по ряду причин эта простая теория неспособна в полной мере
объяснить действие антидепрессантов. Наиболее важная из этих причин состоит в отсутствии
убедительных доказательств того, что депрессия характеризуется состоянием недостаточности
норадренергических или серотонинергических нейромедиаторов. Напротив,
у многих депрессивных
больных метаболизм норадреналина повышен. Более того, блокада обратного захвата нейромедиаторов
под действием циклических антидепрессантов и СИОЗС и подавление активности моноаминооксидазы
ИМАО развиваются быстро (в течение часов) после приема препаратов, но антидепрессивный эффект
редко проявляется раньше 3 недель. В некоторых случаях может требоваться 6 недель и более.
По-видимому, блокада антидепрессантами обратного захвата моноаминов или
моноаминооксидазы является лишь начальным этапом. Терапевтическое действие антидепрессантов
является результатом адаптационных реакций, развивающихся внутри нейрона, более медленных по
отношению к начальным биохимическим изменениям. В настоящее время ведутся исследования,
изучающие медленные изменения в нейронах в процессе развития эффекта антидепрессантов.
Например, было обнаружено, что двухнедельное применение циклических антидепрессантов или
ИМАО у крыс вызывает снижение числа ?1-адренорецепторов, что сопровождается снижением
активации аденилатциклазы норадреналином. Многие антидепрессанты также снижают число ?2-
адренорецепторов и оказывают различные воздействия на 5-HT2-рецепторы. Изменение числа
рецепторов, казалось бы, коррелирующее с длительным назначением антидепрессантов (что было
установлено в основном на здоровом мозге крыс), не объясняет терапевтический механизм. Не
существует убедительной теории, объясняющей, каким образом регуляция числа моноаминовых
рецепторов могла бы влиять на расстройства настроения. Ведется активный поиск медленных
изменений в нервной системе, которые могут более убедительно объяснить механизм действия
антидепрессантов. Один из важных механизмов заключается в изменениях нейрональной генной
экспрессии, вызываемой антидепрессантами.
Хотя прогресс в раскрытии механизма клинического действия антидепрессантов продвигается
медленно, исследования рецепторов могут быть полезны для понимания их некоторых побочных
эффектов. Например, было обнаружено, что влияние циклических антидепрессантов на мускариновые
холинергические рецепторы, как правило, связано с развитием антихолинергических побочных
эффектов (например, у амитриптилина, доксепина, имипрамина и дезипрамина). Сходным образом,
доксепин и амитриптилин обладают высоким сродством к гистаминовым Н1-рецепторам, чем частично
объясняется их выраженный седативный эффект (седация также является результатом блокады
мускариновых рецепторов). Подобная информация очень полезна в фармацевтической индустрии при
проведении скрининга соединений для возможного клинического использования.
Показания
Учитывая глобальную роль норадренергических и серотонинергических нейронов в регуляции
основных состояний мозга, неудивительно, что антидепрессанты могут применяться для лечения не
только расстройств настроения, но также и тревожных
расстройств, расстройств пищевого поведения,
ОКР и хронических болевых синдромов. Новые возможности их использования, вероятно, еще не
раскрыты. Фактически, термин антидепрессант является слишком узким и применение данных
препаратов при состояниях, отличных от депрессии, требует дополнительного разъяснения больным.
Со времени введения в клиническую практику флуоксетина СИОЗС стали наиболее часто
применять на начальном этапе лечения большой депрессии. Успех СИОЗС, сместивший
трициклические антидепрессанты с позиции средств первого выбора, базировался не на различиях в
эффективности, а, скорее, был связан с более высокой их переносимостью (у СИОЗС отсутствуют
антихолинергические и кардиотоксические побочные эффекты) и высоким терапевтическим индексом
(соотношение летальная доза/терапевтическая доза) в сочетании с легкостью применения. Кроме того,
при некоторых коморбидных депрессии заболеваниях, таких как ОКР, СИОЗС имеют преимущество в
эффективности над трициклическими антидепрессантами. Тем не менее трициклические
антидепрессанты остаются полезными при лечении некоторых пациентов с депрессией и тревожными
