 |
 |
 |
 |
|
 |
 |
Рис 4.1. Действие лития (Li
+
) на цикл фосфатидилинозитола. Литий блокирует ресинтез
фосфатов инозитола и синтез инозитола из глюкозы и, таким образом, ингибирует синтез вторичных
посредников диацилглицерола и инозитол-1,4,5-трифосфата (ИФ3) в нейронах. G
q
-передающий сигнал
G-белок, который активирует эту систему. ФИФ2-фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат.
(Воспроизведено из Hyman SE, Nestler EJ. The molecular foundations of psychiatry. Washington, DC:
American Psychiatric Association, 1993: 141.)
Диацилглицерол активирует протеинкиназу С. ИФ3 связывается с рецептором на мембране
эндоплазматического ретикулума и высвобождает внутриклеточный Ca
2+
, также являющийся важным
вторичным посредником. Фосфатидилинозитол синтезируется из свободного инозитола и липидного
компонента. В большинство клеток свободный инозитол поступает прямо из плазмы. Однако нейроны
не могут использовать свободный инозитол, поскольку он не проходит через гематоэнцефалический
барьер. В результате нейроны могут использовать инозитол, либо получаемый в результате
дефосфорилирования инозитолфосфатов — продуктов гидролиза фосфатидилинозитолов, либо
инозитол, синтезированный de novo из глюкозо-6-фосфата, продукта гликолиза. Литий в
терапевтических концентрациях ингибирует инозитолмонофосфатазу (ИМФазу). В результате
блокируется образование инозитола из инозитолфосфатов и глюкозо-6-фосфата. Таким образом, литий
снижает способность нейронов к ресинтезу ФИФ2 после его гидролиза в ответ на активацию рецепторов
нейромедиаторов. Предполагается, что в нейронах с патологически высокой скоростью передачи
импульса под воздействием лития происходит истощение запасов ФИФ2 и нарушаются
нейромедиаторные процессы, использующие этот вторичный посредник.
Однако, даже если эта гипотеза верна, она остается недоказанной. Клетки-мишени для лития по-
прежнему не выявлены. Неясно также, какой именно из множества связанных с фосфатидилинозитолом
нейромедиаторов опосредует терапевтические эффекты лития.
Регуляция wnt-механизма передачи сигнала и 3?-киназа гликогенсинтазы
