 |
 |
 |
 |
|
 |
 |
факторов, в том числе функционального состояния слизистой оболочки кишечника, его моторики и рН
среды, количественной и качественной характеристики содержимого кишечника, сопутствующих
лекарственных средств, а также собственных свойств препарата и технологии его изготовления
(например, капсулы абсорбируются медленнее, чем таблетки).
Быстрое наступление гипнотического эффекта обусловлено поступлением препарата в кровь.
Поэтому при лечении расстройств засыпания предпочтительнее препараты с высокой скоростью
абсорбции. Такими средствами являются флунитразепам (рогипнол), триазолам (хальцион) и зопиклон
(имован). Нитразепам (радедорм), флуразепам (далмадорм), диазепам (реланиум) и хлоразепат
(транксен) имеют среднюю, а оксазепам (тазепам) — медленную скорость всасывания, что уменьшает
их непосредственный снотворный эффект при терапии расстройств засыпания. Лоразепам (ативан),
клоназепам, альпразолам (ксанакс), хлордиазепоксид (элениум), хотя традиционно относятся к
анксиолитикам, принимаемым в дневное время, достаточно быстро абсорбируются, поэтому могут
использоваться и с целью улучшения засыпания.
Снотворные средства в организме распределяются в хорошо васкуляризированных тканях, таких
как сердце, легкие и печень, а также в периферических отделах с меньшим кровоснабжением
(например, мышечная система). Мозг является хорошо васкуляризированным органом и практически
все снотворные препараты легко проникают через гематоэнцефалический барьер.
Липофильность снотворных средств влияет на скорость наступления гипнотического действия, а
также на стойкость эффекта после однократного приема препарата. Липофильные соединения легче
распределяются в периферических тканях (прежде всего в жировой), что объясняет достаточно быстрое
снижение их центральных эффектов. Эффективные концентрации в мозге менее липофильных
бензодиазепинов (например, лоразепама) после однократной дозы могут сохраняться дольше в связи с
меньшим периферическим распределением. Этим обстоятельством объясняется, почему период
полувыведения препарата не может служить надежным показателем длительности его действия.
Большинство снотворных средств подвергается в организме биотрансформации, в которой
принимают участие многие ферменты (главным образом микросомальные ферменты печени). Они
метаболизируют чужеродные для организма липофильные соединения, превращая их в более
гидрофильные (известно, что почками выводятся гидрофильные соединения, тогда как липофильные в
значительной степени подвергаются обратному захвату в почечных канальцах).
Гипнотики метаболизируются в печени в основном двумя путями: конъюгацией и оксидацией.
Конъюгация — присоединение к лекарственному веществу ряда химических группировок или молекул
эндогенных соединений — более простой метаболический путь, в меньшей степени подверженный
влиянию внешних факторов. Таким образом трансформируются оксазепам, лоразепам, темазепам.
Более сложный путь трансформации гипнотиков — оксидация (превращение за счет окисления),
который реализуется с промежуточной печеночной системой Р-450. Таким образом метаболизируются
нитразепам, диазепам, флуразепам. Метаболизм этанола, оральных контрацептивов, флуоксетина,
циметидина, изониазида и пропранолола также вовлекается в печеночную систему Р-450. При
использовании этих препаратов совместно с бензодиазепинами требуется окислительный метаболизм,
что увеличивает продолжительность действия гипнотиков. Посредством оксидации могут возникать
активные метаболиты с длительным периодом действия (например, дезметилдиазепам является
долгоживущим метаболитом диазепама, хлордиазепоксида, хлоразепата и др.). Бензодиазепины с
активными метаболитами более чувствительны к факторам, влияющим на метаболизм, таким как
возраст, нарушения функции печени и сопутствующий прием лекарств. Учет этих факторов обычно
требует особого подбора доз или предпочтения препаратов без активных метаболитов.
Снотворные средства, утилизируемые посредством конъюгации, не имеющие активных
метаболитов, а также некоторые бензодиазепины, метаболизируемые с помощью оксидации, но
образующие малое число активных метаболитов (например, альпразолам), менее чувствительны к
возрасту, состоянию печени и сопутствующим препаратам, однако более чувствительны к почечной
недостаточности.
Снотворные средства и их метаболиты выводятся почками и частично через желудочно-
кишечный тракт. В период лактации препараты выделяются молочными железами, попадают в
организм ребенка, оказывая на него неблагоприятное воздействие.
Одним из распространенных фармакокинетических параметров является период полувыведения
(Т
1/2
), отражающий время, в течение которого содержание вещества в плазме крови снижается на 50 %.
Аккумуляция препарата и последующая способность вызывать пролонгированную
эффективность и дневной седативный эффект определяются прежде всего показателем периода его
