 |
 |
 |
 |
|
 |
 |
активности), конъюгация промежуточных соединений с глюкуроновой кислотой и экскреция
образовавшихся неактивных соединений. Степень гидроксилирования регулируется активностью
ферментов печени, а также генетическими факторами.
Активные метаболиты циклических антидепрессантов могут иметь фармакокинетические и
фармакодинамические свойства, отличные от свойств препаратов предшественников. Так, метаболиты
дезимипрамина обладают определенной способностью блокировать захват аминов и оказывать
значительный кардиодепрессивный эффект. Известно, что концентрация деметилированных
производных может достигать или даже несколько превышать концентрацию препаратов
предшественников. В настоящее время трудно оценить, какой вклад вносят эти метаболиты в
активность основного препарата.
Полная инактивация и элиминация циклических антидепрессантов происходит в течение
нескольких дней. Их период полувыведения составляет от 20 ч для амитриптилина до 80 ч для
норфлуоксетина. Период полувыведения N-деметилированных производных (первый этап
биотрансформации) циклических антидепрессантов по меньшей мере вдвое больше T
1/2
соответствующих третичных аминов. Таким образом, большинство циклических антидепрессантов
инактивируется и элиминируется в течение 1 нед после прекращения их приема, кроме длительно
действующих протриптилина и флуоксетина при нормальном режиме приема, а также за исключением
случаев передозировки короткодействующих циклических антидепрессантов.
Достаточно длительный период полувыведения большинства препаратов и большой
терапевтический индекс позволяют постепенно переходить с дробного приема суточной дозы к
однократному, назначаемому обычно на ночь.
Метаболизм циклических антидепрессантов ускорен у детей и замедлен у людей старше 60 лет
по сравнению с лицами среднего возраста. С этим связана большая подверженность пожилых больных
антихолинергическим реакциям (особенно запору, задержке мочеиспускания).
Большое влияние на уровень биотрансформации оказывают средства, индуцирующие
печеночные ферменты. Поэтому курящие пациенты, а также принимающие алкоголь или барбитураты
имеют более низкие плазменные концентрации циклических антидепрессантов. Напротив, средства,
угнетающие ферменты печени (нейролептики, оральные контрацептивы, некоторые стероиды),
удлиняют T
1/2
антидепрессантов и повышают риск развития побочных реакций?
Установлено, что при любой психической патологии в той или иной степени нарушается
функция серотониновой системы проведения нервного импульса. Заинтересованность серотониновых
синапсов была выявлена при различных депрессивных расстройствах, тревоге и панике, обсессивно-
компульсных расстройствах и алкоголизме. На этих фактах основан поиск веществ, преимущественно
влияющих на обмен серотонина и выделение новых типов серотониновых рецепторов. Хотя серотонин
участвует в развитии различных состояний, новый тип активных веществ, влияющих преимущественно
на серотонинергическую систему, был отнесен к классу антидепрессантов, образовавших новое
поколение препаратов-ингибиторов обратного захвата серотонина. Если классические трициклические
антидепрессанты (амитриптилин, мелипрамин и др.) ингибируют обратный захват моноаминов в целом,
оказывая выраженное влияние на холинергическую систему, то средства следующего поколения имеют
большое сродство к серотониновым структурам. Определенной селективностью действия обладает
блокатор ?1
-2
-адренорецепторов миансерин, который опосредованно влияет и на серотониновую
нейротрансмиссию, что клинически выражается в антидепрессивном и выраженном седативном
эффектах.
Первыми препаратами, избирательно ингибирующими обратный захват серотонина, были
флувоксамин и флуоксетин, затем появились сертралин, циталопрам и ряд других. При сходстве
механизма действия препараты имели разную химическую структуру и фармакокинетические
показатели. Так, самым долгоживущим препаратом оказался флуоксетин, период полувыведения
которого (с учетом активного метаболита) составляет 7—15 дней. Период полувыведения остальных
препаратов этого ряда не превышает 66 ч (включая активный метаболит). Наиболее короткий период
полувыведения у флувоксамина — 15
ч. Однако корреляции между этими показателями и
особенностями клинического эффекта препаратов обнаружить не удалось.
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина оказались приблизительно равны по
эффективности классическим антидепрессантам. Однако они значительно более безопасны, чем
неселективные антидепрессанты. Это касается не только частоты побочных эффектов (при приеме
селективных антидепрессантов в основном встречаются тошнота, понос, головная боль), но и их
выраженности. Большое значение уделяется возможности передозировки препаратов. При повышении
