 |
 |
 |
 |
|
 |
 |
фильтрации (СГФ). Поэтому пожилым больным следует назначать литий в меньших дозах.
Выделение
Почти весь литий (95%) выделяется почками. Он фильтруется в клубочковой системе и
реабсорбируется, так же как натрий, на 70-80% в проксимальных канальцах и в меньшей степени в
петле Генле. Однако в противоположность натрию литий не реабсорбируется в дистальных канальцах.
Таким образом, диуретики, действующие на дистальные канальцы (например, тиазиды), не усиливают
выделение лития. Фактически, литий и натрий реабсорбируются в проксимальных канальцах
конкурентно. Поэтому при дефиците натрия, который может быть вызван применением тиазидных
диуретиков, обезвоживанием или ограничением потребления пищевой соли, усиливается задержка
лития проксимальными отделами нефрона. Это приводит к повышению концентрации лития в плазме
крови. Тиазиды, как правило, повышают уровень лития на 30-50%. Поэтому при совместном
применении тиазидов необходимо уменьшать дозы лития. С другой стороны, диуретик фуросемид,
действующий проксимальнее тиазидов (на петлю Генле), блокирует реабсорбцию лития до такой
степени, что сывороточный уровень лития вообще не повышается. Тем не менее необходимо измерять
концентрацию лития у всех больных, получающих диуретики.
Максимальная экскреция лития наблюдается в первые часы после достижения максимальной
концентрации препарата, затем она продолжается с меньшей скоростью в течение нескольких дней. У
здоровых людей период полувыведения лития составляет приблизительно 24 ± 8 часов. Выделение
лития напрямую связано с СГФ. Период полувыведения может значительно удлиняться у пожилых
больных со сниженной СГФ, а также при нарушении функции почек. При повышении СГФ, например
во время беременности, клиренс лития возрастает.
Механизм действия
Механизм действия лития и других нормотимиков
Литий обладает множеством эффектов на нервную систему при концентрации, близкой к
терапевтической, которая составляет 1 мМ. Литий оказывает как быстрые, так и долговременные
эффекты на высвобождение серотонина и норадреналина нервными окончаниями. При более высоких
концентрациях он действует на трансмембранные ионные насосы. При длительном применении лития
нарушается сопряжение между рецепторами ряда нейромедиаторов и передающими сигнал G-белками.
Несмотря
на столь интересные эффекты, ведущий механизм действия лития в настоящее время
пытаются объяснить гипотезой истощения запасов инозитола и действием лития на wnt-
опосредованный сигнальный механизм. [Wnt — один из пептидов, выполняющий функцию
внутриклеточного трансмиттера. —
Прим. ред.] Однако ни для одной из этих гипотез не установлено
прямой связи с лечением маниакально-депрессивных расстройств.
Гипотеза истощения запасов инозитола
Рецепторы многих нейромедиаторов (например,
?
1
-адренергические, 5-HT2-серотонинергические
и мускариновые холинергические рецепторы) связаны с помощью G-белка G
q
с ферментом
фосфолипазой С, который гидролизует мембранный фосфолипид фосфатидилинозитолбисфосфат
(ФИФ2), с образованием двух вторичных посредников, диацилглицерола и трифосфата инозитола (ИФ3)
(рис. 4.1).
