 |
 |
 |
 |
|
 |
 |
Трициклические и родственные им антидепрессанты
Химическое строение
Трициклические соединения были разработаны в 1950-х годах. Антидепрессивные свойства
имипрамина, структурного аналога хлорпромазина, были обнаружены случайно, при тестировании его
как потенциального антипсихотического препарата.
[На самом деле, антипсихотического действия у
препарата обнаружено не было, и тимоаналептические свойства имипрамина впервые были выявлены
при изучении его антигистаминного эффекта у больных с кожными аллергическими реакциями (Kuhn
R., 1957). —
Прим. ред.] Впоследствии было открыто множество трициклических и близких им по
строению тетрациклических соединений. Рынок антидепрессантов со времени открытия флуоксетина
существенно расширился, и препараты более ранних поколений были смещены с роли средств первого
выбора более новыми препаратами. Несмотря на это, объем применения ТЦА и их доля на рынке
фактически не уменьшились.
Фармакология
Большинство антидепрессантов существуют лишь в лекарственных формах для приема внутрь,
хотя у амитриптилина, имипрамина и кломипрамина доступны также формы для парентерального
применения.
[Инъекционная лекарственная форма есть также у препарата мапротилин (лудиомил). —
Прим.
ред.] Считается, что при парентеральном введении эффект развивается более быстро. К их
преимуществам относится также возможность назначения у больных, которые не могут или не хотят
принимать препараты per os. В этих случаях они могут составить альтернативу ЭСТ.
При приеме внутрь ТЦА быстро всасываются из желудочно-кишечного тракта. Значительная
часть дозы метаболизируется в печени, так как проходит через портальную систему (эффект первичного
прохождения через печень). ТЦА метаболизируются в печени микросомальными ферментами; вначале
третичные амины монодеметилируются до вторичных соединений, которые продолжают оставаться
активными. Более того, деметилированные метаболиты амитриптилина и имипрамина — нортриптилин
и дезипрамин применяются в качестве антидепрессантов. Другой основной путь метаболизма включает
гидроксилирование, в процессе которого также могут образовываться активные соединения, и
конъюгацию с глюкуроновой кислотой с образованием неактивных соединений.
Трициклические препараты обладают выраженной липофильностью, следовательно, их
свободные фракции легко могут проникать в мозг и другие ткани. Они также в значительной степени
связываются с белками плазмы. Вследствие высокой липофильности и связи с белками плазмы,
выведение их в случаях передозировки посредством гемодиализа неэффективно. Метаболизм и
выведение ТЦА проходят две фазы: половина дозы выводится спустя примерно 48-72 часа, а
оставшаяся часть, связанная с белками плазмы и тканями, медленно выводится в течение нескольких
недель. Существуют значительные индивидуальные различия в скорости метаболизма циклических
антидепрессантов, которые зависят от генетических факторов, возраста и параллельно принимаемых
препаратов. В действительности эффективные концентрации препарата в плазме крови у отдельных
больных могут различаться в 300 раз.
Способ применения
Перед назначением циклических антидепрессантов
Перед назначением циклических антидепрессантов необходимо собрать медицинский анамнез и
провести обследование больного. Особое внимание следует обратить на наличие у пациента нарушений
сердечной проводимости, являющихся основным медицинским противопоказанием к назначению ТЦА.
Всем пациентам с наличием в анамнезе сердечной патологии или с установленным диагнозом болезни
сердца должно проводиться полное электрокардиографическое исследование (ЭКГ). У пациентов
старше 40 лет в качестве скрининг-теста также целесообразно сделать ЭКГ. Хотя принято считать, что
минимальные нарушения сердечной проводимости, такие как блокада 1-ой степени, не приводят к
тяжелым последствиям при назначении циклических антидепрессантов, тем не менее, в этих случаях
средствами первого выбора должны быть СИОЗС или другие новые антидепрессанты. Никаких других
