 |
 |
 |
 |
|
 |
 |
бензодиазепины. Например, у некоторых больных с паническим расстройством, принимающих
алпразолам, в промежутках между приемами препарата возникают рецидивы тревоги, поэтому
приходится увеличивать частоту приема до 4-5 раз в сутки. У больных, принимающих для лечения
бессонницы триазолам, симптомы зависимости могут проявляться ранними пробуждениями или
тревогой. Такие проблемы можно решить, переведя пациента на препарат пролонгированного действия.
Например, при лечении панической тревоги алпразолам заменяют на клоназепам (метод описан в
разделе «Риск развития зависимости и симптомы отмены»), а в случае бессонницы триазолам заменяют
на темазепам или флуразепам.
Метаболизм
Все бензодиазепины, за исключением лоразепама, оксазепама и темазепама, окисляются
микросомальными ферментами печени с образованием деметилированных, гидроксилированных и
других оксилированных соединений, которые сами по себе обладают фармакологической активностью.
Эти активные метаболиты в свою очередь конъюгируют с глюкуроновой кислотой с образованием
неактивных глюкуронидов, которые, благодаря своей хорошей растворимости, быстро выводятся с
мочой. Основные пути метаболизма бензодиазепинов показаны на рисунке 5.2.
Рис. 5.2. Основные пути метаболизма бензодиазепинов. Жирным шрифтом обозначены
соединения, используемые в США. Все соединения слева от пунктирной линии активны, за
исключением клоразепата, который является пролекарством для десметилдиазепама.
Некоторые активные метаболиты бензодиазепинов, например десметилдиазепам и
десалкилфлуразепам, характеризуются очень длинным периодом полувыведения и при длительном
лечении могут стать наиболее фармакологически активными соединениями плазмы крови. С другой
стороны, в обычных условиях (за исключением цирроза печени) активные метаболиты алпразолама,
триазолама и мидазолама не имеют особого клинического значения.
Лоразепам, оксазепам и темазепам метаболизируются сразу, соединяясь с глюкуроновой
кислотой и минуя промежуточные стадии, поэтому активных метаболитов не образуют. В
противоположность другим метаболическим превращениям бензодиазепинов, процесс глюкуронизации
меньше затрагивается при старении и заболеваниях печени. Поэтому для пожилых больных или
больных с циррозом печени препаратами выбора являются лоразепам и оксазепам. При циррозе печени
выведение бензодиазепинов, метаболизируемых путем окисления или деметилирования, может
уменьшаться в пять раз, поэтому обычные дозы могут привести к интоксикации. Даже такие препараты,
