 |
 |
 |
 |
|
 |
 |
как алпразолам, триазолам и мидазолам, при циррозе могут накапливаться в опасной концентрации.
Механизм действия
Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) представляет собой основной ингибитор
нейротрансмиссии в ЦНС. Эта аминокислота действует, связываясь с ГАМК-А рецепторами — лиганд-
зависимыми каналами, в которых участок связывания нейромедиатора и ионный канал составляют один
макромолекулярный комплекс. Поскольку ионный канал, входящий в состав ГАМК-А рецептора,
селективно пропускает внутрь нейрона анионы хлора, активация ГАМК-А рецептора приводит к
гиперполяризации нейрона и, таким образом, тормозит запуск потенциала нейропередачи. Механизм
действия бензодиазепинов основан на связывании со специфическим участком ГАМК-А рецептора.
Фармакология ГАМК-А рецептора достаточно сложна. ГАМК-А рецептор служит основным
местом действия не только бензодиазепинов, но и барбитуратов, а также обуславливает некоторые
токсические эффекты этанола. На рисунке 5.3 схематически изображены участки связывания лекарств и
нейромедиаторов на ГАМК-А рецепторе. Бензодиазепины и барбитураты связываются с различными
участками рецептора и усиливают тормозное действие ГАМК. Они действуют посредством
аллостерической регуляции, изменяя конфигурацию рецептора так, что его сродство к ГАМК
увеличивается. Кроме того, эти препараты взаимно усиливают действие друг друга. Этиловый спирт
также действует аллостерически, повышая сродство рецептора к ГАМК и другим препаратам. Он не
связывается с самим рецептором, а изменяет мембранное окружение рецептора. В высоких дозах
барбитураты и этиловый спирт, но не бензодиазепины, могут открывать каналы для ионов хлора
независимо от ГАМК. Тот факт, что бензодиазепины, барбитураты и этиловый спирт действуют на один
и тот же рецептор, объясняет их фармакологический синергизм (а значит опасность передозировки при
комбинированном применении) и перекрестную толерантность. Перекрестная толерантность
используется при детоксикации больных алкоголизмом бензодиазепиновыми препаратами.
Рис. 5.3. Схема рецептора ГАМК-А. Диаграмма иллюстрирует 3 основных участка связывания на
рецепторе ГАМК-А и хлорный канал. Субъединицы, составляющие рецептор, не показаны. Хлорный
канал открывается в тот момент, когда две молекулы ГАМК связываются с соответствующим участком
на рецепторе. Проконвульсант бикукуллин блокирует участок связывания ГАМК. Участки связывания
бензодиазепинов и барбитуратов физически отделены друг от друга и от ГАМК-связывающего участка.
Соединения (например, флумазенил), конкурирующие с бензодиазепинами (например, диазепамом) за
участок связывания, считаются антагонистами бензодиазепинов.
Недавно было показано, что ГАМК-А рецепторы состоят из нескольких субъединиц. Активный
ГАМК-А рецептор включает две ? субъединицы, две ? субъединицы и ? или ? субъединицу. С
бензодиазепинами взаимодействуют только те рецепторы, у которых имеется g субъединица. Выявлено
несколько разновидностей a, b и g субъединиц. Разнообразие ГАМК-А рецепторов, которое
обеспечивается различными сочетаниями субъединиц, используется для создания новых лекарственных
препаратов. Различие ГАМК-А рецепторов позволяет надеяться на разработку в будущем новых, более
селективных бензодиазепиноподобных препаратов, обладающих менее выраженным седативным
эффектом или реже вызывающих зависимость.
Хотя известно, что основное действие бензодиазепинов и золпидема [Это же касается и другого,
